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安它洛(二甲雙胍格列吡嗪片)

發(fā)布時(shí)間：2021-04-25瀏覽次數(shù)：

[藥品名稱]
通用名稱: 二甲雙胍格列吡嗪片
英文名稱: Metformin Hydrochloride and Glipizide Tablets
漢語(yǔ)拼音: Erjiashuanggua    Geliebiqin Pian
[成    份]
本品為復(fù)方制劑，其組份為：每片含鹽酸二甲雙胍250mg與格列吡嗪2.5mg。
[性    狀]
本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色。
[適應(yīng) 癥]
本品用于2型糖尿病的初始治療，用于改善單獨(dú)采取飲食、運(yùn)動(dòng)療法不能充分控制血糖的2型糖尿病。
[規(guī)   格]
每片含鹽酸二甲雙胍250mg與格列吡嗪2.5mg。

[用法用量]
總則
本品應(yīng)根據(jù)有效性和耐受性進(jìn)行個(gè)體化給藥，且不得超過(guò)最大推薦給
藥劑量即每日2000mg二甲雙胍/20mg格列吡嗪。本品應(yīng)與食物一起服用
且從較低劑量開(kāi)始給藥，按下述方法逐步增大劑量以避免發(fā)生低血糖（主
要由格列吡嗪引起），降低胃腸道不良反應(yīng)（主要由二甲雙胍引起），對(duì)
于個(gè)體患者可以確定能充分控制血糖的最低有效劑量。
在初始治療及劑量調(diào)整時(shí)期，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)难潜O(jiān)測(cè)措施以檢測(cè)患者對(duì)
本品的治療反應(yīng)，并確定最低有效劑量。此后應(yīng)每間隔三個(gè)月左右測(cè)定
HbA1c（糖化血紅蛋白）值以評(píng)估治療的有效性。對(duì)所有2型糖尿病患者
的治療目的是降低FPG、PPG和HbA1c，盡可能使其達(dá)到或接近正常值。
較理想的是使用HbA1c值來(lái)評(píng)價(jià)對(duì)治療的反應(yīng)，因?yàn)樵撝当葍H用FPG能更
好地反映長(zhǎng)期血糖控制情況。
沒(méi)有進(jìn)行專門研究來(lái)考察使用格列吡嗪（或其他磺脲類藥物）加二甲雙
胍的患者在改用本品后的安全性和有效性。在這些患者中可能出現(xiàn)血糖控
制的變化，發(fā)生高血糖或低血糖，2型糖尿病患者治療方式的任何變化都
應(yīng)密切采取適當(dāng)?shù)谋O(jiān)測(cè)措施。
本品作為初始治療
對(duì)于僅采用飲食及運(yùn)動(dòng)療法不能滿意控制高血糖的2型糖尿病患者，推
薦的起始劑量為本品（250mg/2.5mg）每日1次，每次一片，與食物一起
服用。對(duì)FPG值在280~320mg/dL范圍內(nèi)的患者可考慮起始劑量為二甲雙
胍格列吡嗪500mg/2.5mg，每日2次，每次一片。本品在FPG值超過(guò)
320mg/dL患者中的有效性尚未確立。為了將血糖控制在適當(dāng)?shù)乃?，?br /> 量增大方式可采取每隔2周每日增加一片，直到達(dá)到最大劑量每日二甲雙
胍格列吡嗪1000mg/10mg或2000mg/10mg，并且分次服用。在使用本品
進(jìn)行初始治療的試驗(yàn)中，尚沒(méi)有每日給藥總劑量超過(guò)2000mg/10mg的臨
床使用經(jīng)驗(yàn)。
特殊患者人群
不推薦本品在孕婦或兒童患者中使用。由于存在腎功能降低的可能性，
本品在老年患者中應(yīng)采用保守的初始及維持劑量，任何劑量調(diào)整前都應(yīng)該
對(duì)腎功能進(jìn)行評(píng)估，一般情況下，老年患者、過(guò)度疲勞以及營(yíng)養(yǎng)不良的患
者不得將劑量增大至最大給藥劑量以避免發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。特別在老年
患者中，必須對(duì)腎功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)以預(yù)防出現(xiàn)與二甲雙胍相關(guān)的乳酸性酸中
毒癥（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】：“警告”）。
[不良反應(yīng)]據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道：
二甲雙胍格列吡嗪片
在一項(xiàng)使用二甲雙胍格列吡嗪片進(jìn)行初始治療的24周雙盲臨床試驗(yàn)中，
172例患者接受二甲雙胍格列吡嗪250mg/2.5mg，173例患者接受二甲雙
胍格列吡嗪500mg/2.5mg，170例患者接受格列吡嗪，177例患者接受二
甲雙胍，在這些治療組中最常出現(xiàn)的臨床不良反應(yīng)見(jiàn)表1。
在一項(xiàng)使用二甲雙胍格列吡嗪片作為二線治療的18周雙盲臨床試驗(yàn)中，
87例患者接受二甲雙胍格列吡嗪，84例患者接受格列吡嗪，75例患者接
受二甲雙胍，在臨床中最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)見(jiàn)表2。

a：格列吡嗪劑量固定為每日30mg，調(diào)整二甲雙胍和二甲雙胍格列吡嗪
的劑量
低血糖
在一項(xiàng)使用二甲雙胍格列吡嗪250mg/2.5mg和500mg/2.5mg的對(duì)照初
始臨床試驗(yàn)中，出現(xiàn)低血糖癥狀（如頭暈、發(fā)抖、出汗、饑餓感）以及手
指血糖測(cè)定結(jié)果≤50mg/dL的患者數(shù)量分別為：格列吡嗪5例（2.9%），
二甲雙胍0例（0%），二甲雙胍格列吡嗪250mg/2.5mg 13例（7.6%），
二甲雙胍格列吡嗪500mg/2.5mg16例（9.3%）。接受二甲雙胍格列吡嗪
250mg/2.5mg或二甲雙胍格列吡嗪500mg/2.5mg的患者中，9例（2.6%）
患者因低血糖癥狀停藥，其中一例必須接受治療。在一項(xiàng)使用二甲雙胍格
列吡嗪500mg/5mg的對(duì)照二線治療臨床試驗(yàn)中，出現(xiàn)低血糖癥狀以及手
指血糖測(cè)定結(jié)果≤50mg/dL的患者數(shù)量分別為：格列吡嗪0例（0%），二
甲雙胍1例（1.3%），二甲雙胍格列吡嗪11例（12.6%），1例（1.1%）
患者因低血糖癥狀需要停藥，沒(méi)有患者因低血糖癥狀需要治療（見(jiàn)【注意
事項(xiàng)】）。
胃腸道反應(yīng)
在初始治療試驗(yàn)中最常發(fā)生的不良反應(yīng)為腹瀉和惡心/嘔吐，使用兩種規(guī)
格的二甲雙胍格列吡嗪片這些癥狀的發(fā)生率低于使用二甲雙胍治療。有4例
（1.2%）患者在初始治療時(shí)因胃腸道反應(yīng)停止給予二甲雙胍格列吡嗪片，
在二線治療中，使用二甲雙胍格列吡嗪、格列吡嗪和二甲雙胍發(fā)生的腹瀉、
惡心/嘔吐以及腹痛等胃腸道癥狀情形基本相似。有4例（4.6%）患者在二
線治療試驗(yàn)中因胃腸道不良反應(yīng)停止服用二甲雙胍格列吡嗪片。
[禁           忌]
      本品在以下患者中禁用：
(1)可能由于心血管衰竭（休克）、急性心肌梗塞和敗血癥所引起的腎病
或腎功能不全患者（例如男性血清肌酐水平≥1.5mg/dL，女性≥1.4mg/dL
或肌酐清除異常）。
(2)需要治療的充血性心臟衰竭患者。
(3)對(duì)格列吡嗪或鹽酸二甲雙胍過(guò)敏患者。
(4)急慢性代謝性酸中毒，包括伴有或不伴昏迷癥狀的糖尿病酮癥酸中毒
患者。糖尿病酮癥酸中毒須用胰島素治療。
(5)接受血管內(nèi)注射碘化造影劑患者應(yīng)暫停使用本品，因?yàn)檫@類產(chǎn)品可能
導(dǎo)致急性腎功能改變。
[注意事項(xiàng)]
      1、警告
鹽酸二甲雙胍
乳酸性酸中毒
乳酸性酸中毒是一種罕見(jiàn)但嚴(yán)重的代謝性疾病，發(fā)生的原因可能是由于
給予二甲雙胍格列吡嗪片治療時(shí)二甲雙胍在體內(nèi)的蓄積。發(fā)生該癥的致死
率約50%。乳酸性酸中毒的發(fā)生也可能與多種病理生理?xiàng)l件有關(guān)，包括糖
尿病以及當(dāng)出現(xiàn)顯著的組織低灌注和血氧不足。乳酸性酸中毒的特征表現(xiàn)
為血液中乳酸水平升高（＞5mmol/L）、血pH降低、伴有陰離子間隙增加
和乳酸鹽/丙酮酸鹽比值增大的電解質(zhì)紊亂。當(dāng)二甲雙胍可能是引起乳酸性
酸中毒的原因時(shí)，通常二甲雙胍的血漿濃度水平＞5μg/ml。
據(jù)報(bào)道，接受鹽酸二甲雙胍的患者發(fā)生乳酸性酸中毒的概率非常低（約
0.03例/1000患者-年，約0.015致死例/1000患者-年）。所報(bào)道的病例主
要發(fā)生在有顯著腎功能不全的糖尿病患者中，包括內(nèi)源性腎病和腎低灌注
患者，且通常在同時(shí)進(jìn)行多重內(nèi)外科治療以及接受多種藥物的患者中。充
血性心衰患者必須接受藥物治療，尤其是患有非穩(wěn)定性或急性心衰容易出
現(xiàn)低灌注和血氧不足的危險(xiǎn)的患者，是發(fā)生乳酸性酸中毒的高危人群。發(fā)
生乳酸性酸中毒的危險(xiǎn)隨著患者腎功能不全的程度以及年齡增大而增加，
采取定期監(jiān)測(cè)服用二甲雙胍患者的腎功能以及服用最小有效劑量的二甲雙
胍的方法可以顯著降低乳酸性酸中毒發(fā)生的危險(xiǎn)，對(duì)接受治療的老年患者
應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能。對(duì)于年齡≥80歲的患者，只有在通過(guò)測(cè)定肌酐清除率
顯示腎功能沒(méi)有降低后才能使用本品，因?yàn)檫@類患者較易發(fā)生乳酸性酸中
毒。當(dāng)出現(xiàn)任何與血氧不足、脫水和膿血癥有關(guān)的癥狀時(shí)應(yīng)立即停止服用
本品，因?yàn)楦喂δ苁軗p會(huì)明顯限制其對(duì)乳酸鹽的清除能力，本品應(yīng)避免在
帶有臨床或?qū)嶒?yàn)室肝病癥狀的患者中使用。服用本品的患者應(yīng)避免急性或
慢性過(guò)量酒精的攝入，因?yàn)榫凭珪?huì)增強(qiáng)鹽酸二甲雙胍對(duì)乳酸鹽的代謝作用，
另外，在接受血管內(nèi)造影術(shù)或任何外科手術(shù)前應(yīng)暫時(shí)停止使用本品。
乳酸性酸中毒癥的發(fā)生起初往往比較輕微，僅伴有一些非特異性癥狀如
不適、肌痛、呼吸不暢、嗜睡以及非特異性腹部不適等?？赡艹霈F(xiàn)相關(guān)的
體溫降低、低血壓、伴有更明顯酸中毒癥狀的抵抗性慢性心律失常?；颊?br /> 以及醫(yī)生應(yīng)充分意識(shí)到出現(xiàn)這些癥狀的可能的重要意義，應(yīng)告知患者在出
現(xiàn)這類癥狀時(shí)立即通知醫(yī)生，并停止使用本品，血清電解質(zhì)、酮、血糖，
特別是血pH值、乳酸鹽水平甚至血液中二甲雙胍的水平都具有重要的參考
價(jià)值。一旦患者在使用某一劑量的二甲雙胍格列吡嗪后穩(wěn)定下來(lái)，這時(shí)出
現(xiàn)的胃腸道癥狀（這種癥狀在使用二甲雙胍治療初始時(shí)較常見(jiàn)）可能與藥
物無(wú)關(guān)。此后發(fā)生的胃腸道癥狀可能是由于乳酸性酸中毒以及其他嚴(yán)重的
疾病所引起。
服用本品的患者空腹時(shí)靜脈血漿中的乳酸鹽水平超過(guò)正常值上限但低于
5mmol/L時(shí)并不意味著可能會(huì)發(fā)生乳酸性酸中毒，這種情形可用其他機(jī)制
進(jìn)行解釋，例如未能很好控制糖尿病或肥胖、劇烈運(yùn)動(dòng)或樣品處理中的技
術(shù)問(wèn)題。
對(duì)于缺少患有酮癥酸中毒（酮尿和酮血癥）跡象卻伴有代謝性酸中毒癥
的糖尿病患者，可懷疑其可能發(fā)生了乳酸性酸中毒。
乳酸性酸中毒癥是一種嚴(yán)重的急診疾病，患者必須入院治療，正在服用
本品的乳酸性酸中毒患者應(yīng)立即停止使用本品，并迅速采取常規(guī)支持療法。
因?yàn)槎纂p胍可被透析除去（在血液動(dòng)力學(xué)良好的條件下其清除率可達(dá)到
170ml/min），推薦立即進(jìn)行透析以校正酸中毒并除去蓄積的二甲雙胍，
這種處理方法可迅速改善癥狀并恢復(fù)病情。
2、對(duì)增加心血管死亡率風(fēng)險(xiǎn)的特別警告
據(jù)報(bào)道，與僅采用飲食或飲食加胰島素療法比較，服用口服降糖藥與心
血管死亡率的增加有關(guān)。這項(xiàng)警告是根據(jù)大學(xué)聯(lián)合糖尿病活動(dòng)（UGDP）
為評(píng)價(jià)降糖藥在預(yù)防和延遲非胰島素依賴性糖尿病患者的血管疾病發(fā)作所
進(jìn)行的一項(xiàng)長(zhǎng)期前瞻性研究的結(jié)果得出的，該項(xiàng)研究有823例患者參加，
被隨機(jī)分為4組。
UGDP報(bào)道采用飲食加固定劑量甲苯磺丁脲（每日1.5g）治療5~8年的
患者，其心血管死亡率大約是單純采用飲食療法的2.5倍，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)總體
死亡率的明顯升高，但由于心血管死亡率的增加而中止使用甲苯磺丁脲，
限制了對(duì)總體死亡率是否增加的研究機(jī)會(huì)。盡管對(duì)這些結(jié)果的解釋尚有爭(zhēng)
議，UGDP的研究還是對(duì)提出這項(xiàng)警告提供了足夠的根據(jù)。患者應(yīng)被告知
使用格列吡嗪的潛在風(fēng)險(xiǎn)和益處以及可替代的其他治療方式。
雖然在這項(xiàng)研究中只包括了一種磺脲類藥物（甲苯磺丁脲），從安全角
度考慮認(rèn)為這項(xiàng)警告也適用于此類藥物中的其他降糖制劑，因?yàn)樗鼈兙哂?br /> 相似的作用方式以及化學(xué)結(jié)構(gòu)。
3、一般注意事項(xiàng)
二甲雙胍格列吡嗪片
低血糖
本品可引起低血糖，因此，為避免出現(xiàn)潛在的低血糖，適當(dāng)?shù)剡x擇病人、
劑量以及正確指導(dǎo)病人用藥非常重要。當(dāng)熱量攝取不足，緊張的運(yùn)動(dòng)后熱
量補(bǔ)充不夠或同時(shí)使用其他降糖劑或飲酒會(huì)增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。腎功
能不全可導(dǎo)致格列吡嗪和鹽酸二甲雙胍水平的升高，肝功能不全可能會(huì)增
加格列吡嗪的藥物水平以及糖異生能力的減弱，這兩種情形都可能增加低
血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。老年、過(guò)勞、營(yíng)養(yǎng)不良的病人以及腎上腺或垂體功能不
全、酗酒的患者更易發(fā)生低血糖。低血糖癥狀在老年人以及使用β-腎上
素阻滯劑人群中往往比較難以被識(shí)別。
格列吡嗪
腎病和肝病
格列吡嗪在肝和/或腎功能損害患者中的代謝和排泄速度可能減慢，如果
在這類患者中出現(xiàn)低血糖癥狀，則低血糖持續(xù)的時(shí)間可能會(huì)延長(zhǎng)，對(duì)此應(yīng)
采取適當(dāng)?shù)奶幚泶胧?br /> 鹽酸二甲雙胍
腎功能的監(jiān)測(cè)
已知二甲雙胍主要經(jīng)腎臟排泄，二甲雙胍蓄積以及乳酸性酸中毒癥發(fā)生
的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨腎臟受損程度而增加，因此，血清肌酐水平超過(guò)其年齡正常
值上限的患者不得使用本品。對(duì)于老年患者，應(yīng)仔細(xì)調(diào)整本品使用劑量使
其達(dá)到能夠充分控制血糖的最低劑量。因?yàn)槟挲g增加與腎功能降低有關(guān)，
在老年尤其是≥80歲的患者中，應(yīng)定期對(duì)腎功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)，一般不得將
本品增加至最大劑量。在開(kāi)始使用本品治療以及此后至少每年一次對(duì)患者
的腎功能進(jìn)行評(píng)估并確認(rèn)為正常。對(duì)于預(yù)期可能發(fā)展成腎功能不全的患者
應(yīng)增加腎功能評(píng)估的頻率，如出現(xiàn)腎功能損害的跡象應(yīng)停止使用本品。
與可能影響腎功能及二甲雙胍分布的藥物合用
對(duì)可能影響腎功能或引起血液動(dòng)力學(xué)明顯改變，或可能干擾二甲雙胍
分布的藥物，例如通過(guò)腎小管分泌清除的陽(yáng)離子型制劑，聯(lián)合用藥時(shí)要
慎重（見(jiàn)【藥物相互作用】）。
接受血管內(nèi)注射碘化造影劑研究（例如，血管內(nèi)給予碘化劑的靜脈造影，
膽管造影，血管造影和計(jì)算機(jī)X-線斷層攝影掃描）
接受血管內(nèi)注射碘化造影劑研究可導(dǎo)致急性腎功能變化，與接受二甲
雙胍患者出現(xiàn)乳酸性酸中毒有關(guān)（見(jiàn)【禁忌】）。因此，任何準(zhǔn)備進(jìn)行
這項(xiàng)研究的患者在研究開(kāi)始前、進(jìn)行過(guò)程中以及完成后48小時(shí)內(nèi)都應(yīng)暫
時(shí)停止使用本品，只有對(duì)腎功能進(jìn)行再評(píng)估并確認(rèn)為正常后才能重新服用。
缺氧狀態(tài)
不管是何種原因引起的心血管衰竭（休克）、急性充血性心衰、急性心
肌梗塞以及其他有缺血癥狀的情形均與乳酸性酸中毒癥有關(guān)，也可能引起
腎前性氮血癥。當(dāng)使用本品的患者出現(xiàn)這類癥狀時(shí)應(yīng)立即停止給予本品。
外科手術(shù)過(guò)程
在接受任何外科手術(shù)時(shí)應(yīng)暫時(shí)停止給予本品的治療（除非手術(shù)很小，食
物以及液質(zhì)的攝取不受到限制），只有在患者恢復(fù)口服攝取功能以及腎功
能再評(píng)價(jià)為正常后才能重新使用本品。
酒精攝入
已知酒精能增強(qiáng)二甲雙胍對(duì)乳酸的代謝作用，故應(yīng)提醒患者在接受二
甲雙胍治療時(shí)不要急性或慢性攝入過(guò)量酒精。由于對(duì)肝臟糖異生功能的
影響，酒精可能增加低血糖發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。
肝功能損害
由于受損的肝功能曾與一些發(fā)生乳酸性酸中毒癥的病例有關(guān)，本品一般
應(yīng)避免在患有臨床或?qū)嶒?yàn)室肝病的患者中使用。
維生素B12水平
在二甲雙胍29周的臨床對(duì)照試驗(yàn)期間，約7%的患者之前正常的血清降
低至亞正常水平，但沒(méi)有出現(xiàn)任何臨床表現(xiàn)。這種降低可能是由于干擾
了B12從B12-內(nèi)在因子復(fù)合物中的吸收所致，與貧血癥幾乎沒(méi)有關(guān)系，
并且在停用二甲雙胍或補(bǔ)充B12后迅速得到恢復(fù)。建議接受二甲雙胍治療
的患者每年測(cè)定一次血液學(xué)參數(shù)，如發(fā)現(xiàn)明顯的異常應(yīng)調(diào)查原因并采取合
適的處理措施。
某些個(gè)體（維生素B12或鈣的攝取或吸收不足）似乎更易于形成維生素
B12亞正常水平。在這類患者中，有必要每2至3年進(jìn)行一次例行的血清維
生素B12水平測(cè)定。
此前得到控制的2型糖尿病患者臨床狀態(tài)的變化
對(duì)此前使用二甲雙胍已充分控制癥狀但又出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查異?；蚺R床病
情（特別是定義模糊或不明確的疾病）的2型糖尿病患者應(yīng)立即進(jìn)行評(píng)估，
考察是否發(fā)生酮癥酸中毒或乳酸性酸中毒癥。評(píng)估應(yīng)包括血清電解質(zhì)和酮、
血糖，如果需要還有血pH值、乳酸鹽、丙酮酸鹽以及二甲雙胍的水平。
如出現(xiàn)任何類型的酸中毒都應(yīng)立即停止給予本品，并采取適當(dāng)?shù)男Ｕ胧?br /> 4、給患者的信息
二甲雙胍格列吡嗪片
患者應(yīng)被告知使用本品的潛在風(fēng)險(xiǎn)和受益以及可替代的其他治療方式。
也要告知他們堅(jiān)持飲食治療，有規(guī)律的運(yùn)動(dòng)方案，以及定期檢測(cè)血糖、
糖化血紅蛋白、腎功能以及血液參數(shù)的重要性。
應(yīng)向患者說(shuō)明與二甲雙胍治療有關(guān)的乳酸性酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)，它的癥狀以
及形成的條件（見(jiàn)【注意事項(xiàng)】：警告）。要建議患者如出現(xiàn)不能解釋
的過(guò)度呼氣、肌痛、不適、嗜睡及其他非特異性癥狀應(yīng)立即停止使用本
品并通知醫(yī)生。如果患者已穩(wěn)定在某一劑量的二甲雙胍格列吡嗪上，此時(shí)
出現(xiàn)的胃腸道癥狀（這種癥狀在開(kāi)始使用二甲雙胍治療時(shí)較為常見(jiàn)）可能
是與藥物無(wú)關(guān)的，此后發(fā)生的胃腸道癥狀可能是因乳酸性酸中毒癥和其他
嚴(yán)重疾病引起的。
患者以及負(fù)責(zé)監(jiān)護(hù)的家庭成員應(yīng)了解低血糖的危險(xiǎn)，其癥狀、治療方法
以及形成的原因。
應(yīng)告知患者在使用本品時(shí)應(yīng)避免過(guò)量酒精攝入。
5、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)
應(yīng)周期性檢測(cè)患者的空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)以監(jiān)測(cè)治療反應(yīng)。
在治療初始以及此后至少每年周期性監(jiān)測(cè)患者的血液學(xué)參數(shù)（如血色素
/血容積以及紅血胞的指數(shù)）。在二甲雙胍治療時(shí)出現(xiàn)巨紅細(xì)胞性貧血的
情況極為罕見(jiàn)，如果懷疑出現(xiàn)了這種癥狀，則應(yīng)排除維生素B12缺乏癥。
[孕婦及哺乳期婦女用藥]
孕婦及哺乳期婦女禁用。
[兒童用藥]
本品在兒童中使用的安全性和有效性尚未確立，故兒童禁用本品。
[老年用藥]
無(wú)論在初始治療或二線治療試驗(yàn)中，均沒(méi)有發(fā)現(xiàn)老年患者與較年輕患者
之間總體有效性和安全性有任何差異。在其他報(bào)道的臨床實(shí)踐中也沒(méi)有發(fā)
現(xiàn)老年患者與較年輕患者之間反應(yīng)性的差異，但不能排除年齡較大個(gè)體患
者有更高的敏感性。
已知鹽酸二甲雙胍主要是經(jīng)腎臟排泄，且腎功能受損患者對(duì)該藥存在嚴(yán)
重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，本品只可在腎功能正常的患者中使用。因?yàn)槟挲g增加
與腎功能降低有關(guān)，本品在年齡較大的患者中應(yīng)慎用。劑量選擇應(yīng)慎重并
根據(jù)定期、仔細(xì)的腎功能監(jiān)測(cè)情況確定。一般情況下，老年患者不得增加
到本品的最大使用劑量。
[藥物相互作用]
二甲雙胍格列吡嗪片
某些藥物具有升血糖的趨勢(shì)，可能會(huì)導(dǎo)致血糖失控，這些藥物包括噻嗪
類及其他利尿劑、皮質(zhì)類固醇、吩噻嗪、甲狀腺制劑、雌激素、口服避孕
藥、苯妥英、煙酸、擬交感神經(jīng)藥、鈣通道阻滯劑和異煙肼。當(dāng)正接受本
品治療的患者使用這些藥物時(shí)，則應(yīng)密切觀察患者血糖控制不良的情況。
當(dāng)接受本品治療的患者停止使用這些藥物時(shí)應(yīng)密切觀察患者出現(xiàn)低血糖。
二甲雙胍與血漿蛋白的結(jié)合率幾乎可以忽略不計(jì)，故與和血清蛋白廣泛結(jié)
合的磺脲類藥物相比，二甲雙胍與蛋白結(jié)合率高的藥物如水楊酸鹽、磺胺
類、氯霉素和丙磺舒發(fā)生相互作用的可能性很小。
格列吡嗪
某些藥物可增強(qiáng)磺脲類的降血糖作用，這些藥物包括非甾體抗炎藥、氮
雜茂類以及其他具有高蛋白質(zhì)結(jié)合的藥物水楊酸類、磺胺類、氯霉素、丙
磺舒、香豆素、單胺氧化酶抑制劑和β-腎上腺素阻滯劑，當(dāng)接受本品治
療的患者使用這類制劑時(shí)，應(yīng)密切注意觀察出現(xiàn)低血糖，當(dāng)接受本品治療
的患者停止使用這類制劑時(shí)，則應(yīng)密切觀察患者血糖控制不良的情況。體
外與人血清蛋白結(jié)合試驗(yàn)研究顯示格列吡嗪的結(jié)合方式與甲苯磺丁脲不同，
并且不與水楊酸鹽和雙香豆素發(fā)生相互作用。但將這些結(jié)果推及至臨床情
形以及本品與這類制劑合用時(shí)應(yīng)慎重。
據(jù)報(bào)道口服咪康唑與降糖藥可能出現(xiàn)相互作用導(dǎo)致嚴(yán)重低血糖，但尚不
清楚通過(guò)靜脈、局部和陰道給予咪康唑制劑是否也會(huì)發(fā)生這種相互作用。
在健康志愿者中進(jìn)行的安慰劑對(duì)照交叉研究顯示了同時(shí)給予氟康唑和格列
吡嗪會(huì)產(chǎn)生這種作用，所有受試者先單獨(dú)服用格列吡嗪，然后口服氟康唑
100mg每天一次共7天，使用氟康唑后格列吡嗪的藥-時(shí)曲線下面積（AUC）
平均增加了56.9%（范圍：35%~81%）。
鹽酸二甲雙胍
速尿
在健康試驗(yàn)者中進(jìn)行的單劑量，二甲雙胍-利尿劑的藥物相互作用結(jié)果
顯示，兩種藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)均受到同時(shí)給藥的影響，利尿劑使二甲
雙胍的血漿和血Cmax增加22%以及血AUC增加15%，而二甲雙胍的腎臟
清除率沒(méi)有明顯變化。當(dāng)與二甲雙胍合用時(shí)，利尿劑的Cmax和AUC分別
比單用時(shí)減少31%和12%，最終半衰期降低32%，但腎臟清除率沒(méi)有明顯
變化，尚沒(méi)有關(guān)于二甲雙胍與利尿劑長(zhǎng)期合用相互作用的資料。
硝苯地平
在健康志愿者中進(jìn)行的單劑量、二甲雙胍-硝苯地平的藥物相互作用結(jié)果顯示，
同時(shí)給予硝苯地平分別使二甲雙胍的血漿Cmax和AUC增加20%
和9%，尿中的排泄量增加。Tmax和半衰期不受影響，硝苯地平似乎能增
強(qiáng)二甲雙胍的吸收，但二甲雙胍對(duì)硝苯地平的影響非常小。
陽(yáng)離子藥物
經(jīng)腎小管清除的陽(yáng)離子藥物（如阿米洛利、地高辛、嗎啡、普魯卡因胺、
奎納定、奎寧、雷尼替丁、氨苯喋啶、甲氧芐胺嘧啶或萬(wàn)古霉素）理論上
通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)普通腎小管運(yùn)輸系統(tǒng)而可能與二甲雙胍發(fā)生相互作用。在正常健
康志愿者中進(jìn)行的單劑量和多劑量、二甲雙胍-西咪替丁藥物相互作用研
究證實(shí)了二甲雙胍與口服西咪替丁的相互作用，二甲雙胍在血漿和全血中
的峰濃度增加60%，在兩者中的AUC增加40%，單劑量研究中的清除半衰
期沒(méi)有變化。二甲雙胍對(duì)西咪替丁的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有影響。雖然這種相互
作用只是理論上的（西咪替丁除外），對(duì)于正在接受主要經(jīng)近腎小管分泌
系統(tǒng)分泌的藥物的患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，并建議對(duì)二甲雙胍格列吡嗪和干擾藥
物的劑量進(jìn)行調(diào)整。
其他
在健康志愿者單劑量藥物相互作用研究中，二甲雙胍和心得安以及二甲
雙胍和布洛芬的藥代動(dòng)力學(xué)不受同時(shí)給藥的影響。
[藥物過(guò)量]
格列吡嗪
磺脲類包括格列吡嗪的藥物過(guò)量可導(dǎo)致低血糖，未出現(xiàn)意識(shí)喪失和神經(jīng)
癥狀的輕度低血糖癥狀應(yīng)采取積極的口服葡萄糖以及調(diào)整給藥劑量和/或飲
食方式等措施進(jìn)行治療。應(yīng)持續(xù)對(duì)患者進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)直到確信患者已脫離
危險(xiǎn)。嚴(yán)重的低血糖反應(yīng)如昏迷、癲癇發(fā)作以及其他神經(jīng)損害的發(fā)生率很
低，但需要給予急診處理以及住院治療。如果懷疑或診斷患者為低血糖引
起的昏迷，應(yīng)立即靜脈注射50%濃度的葡萄糖溶液，隨后靜脈輸注濃度較
稀的10%葡萄糖溶液。輸注速度為維持血糖水平高于100mg/dL，因?yàn)榧?br /> 使在臨床上出現(xiàn)明顯的恢復(fù)后也可能再次發(fā)生低血糖，故應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者
至少24~48小時(shí)。肝病患者血漿中格列吡嗪的清除期將會(huì)延長(zhǎng)，因?yàn)楦窳?br /> 吡嗪大部分與蛋白結(jié)合，透析可能不會(huì)取得效果。
鹽酸二甲雙胍
鹽酸二甲雙胍攝入量超過(guò)50g時(shí)會(huì)發(fā)生藥物過(guò)量，據(jù)報(bào)道大約有10%的
病例出現(xiàn)低血糖，但尚不能確定其原因與鹽酸二甲雙胍有關(guān)，據(jù)報(bào)道二甲
雙胍藥物過(guò)量的患者中乳酸性酸中毒的發(fā)生率約為32%（見(jiàn)警告），在血
液動(dòng)力學(xué)良好的條件下，二甲雙胍透析的清除率可以達(dá)到170ml/min，因
此，對(duì)疑有二甲雙胍藥物過(guò)量的患者采用血液透析來(lái)除去蓄積的藥物是一
種有效的方法。
[藥理毒理]
藥理作用
本品為格列吡嗪與鹽酸二甲雙胍的復(fù)方制劑，兩種藥物通過(guò)互補(bǔ)的作用
機(jī)制，改善2型糖尿病患者的血糖控制。
格列吡嗪是通過(guò)刺激胰腺分泌胰島素達(dá)到其快速降血糖的作用，這種作
用依賴于胰島中β細(xì)胞的功能。胰腺外效應(yīng)在磺脲類口服降糖藥物的作用
機(jī)制中也起部分作用。長(zhǎng)期使用格列吡嗪降血糖的作用機(jī)制尚不清楚。在
人體中，格列吡嗪可刺激膳食反應(yīng)性胰島素的分泌，增強(qiáng)糖尿病患者的食
物促胰島素分泌作用。長(zhǎng)期使用格列吡嗪空腹胰島素水平也未見(jiàn)升高。在
使用格列吡嗪治療至少6個(gè)月后餐后胰島素的反應(yīng)仍持續(xù)增強(qiáng)。
鹽酸二甲雙胍能夠改善2型糖尿病患者對(duì)葡萄糖的耐受性，降低基礎(chǔ)血
糖和餐后血糖。鹽酸二甲雙胍能夠降低肝糖的生成，減少腸道對(duì)葡萄糖的
吸收，通過(guò)增加外周葡萄糖的攝取和利用來(lái)提高胰島素的敏感性。
毒理研究
遺傳毒性：格列吡嗪的細(xì)菌和體內(nèi)致突變?cè)囼?yàn)結(jié)果均為陰性。鹽酸二甲
雙胍在體外Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞基因突變?cè)囼?yàn)、人淋巴瘤細(xì)胞染
色體畸變?cè)囼?yàn)和體內(nèi)小鼠微核試驗(yàn)中的結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：在劑量達(dá)到臨床最大用量的75倍時(shí)，格列吡嗪沒(méi)有對(duì)大鼠生
育力產(chǎn)生影響。與甲苯磺丁脲等磺酰脲類藥物類似，格列吡嗪在5～50mg/kg
劑量范圍內(nèi)在大鼠生殖毒性試驗(yàn)中顯示出輕度的胚胎毒性，這種作用發(fā)生
在圍產(chǎn)期，且與格列吡嗪的藥理作用有關(guān)。在大鼠和家兔試驗(yàn)中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)
格列吡嗪具有致畸作用，鹽酸二甲雙胍在劑量為本品中二甲雙胍每日最高
用量的3倍時(shí)對(duì)雌性和雄性大鼠生育力均無(wú)影響。在劑量分別為本品中二
甲雙胍每日最高用量的2倍和6倍時(shí)，在大鼠和家兔中無(wú)致畸作用。
致癌性：在給藥20個(gè)月的大鼠試驗(yàn)和給藥18個(gè)月的小鼠試驗(yàn)中，格列
吡嗪在劑量達(dá)到臨床最大用量的75倍時(shí)沒(méi)有顯示出致癌性。在給藥104周
的大鼠試驗(yàn)和給藥91周的小鼠試驗(yàn)中，鹽酸二甲雙胍在劑量為本品中二甲
雙胍每日最高用量的4倍（按體表面積折算）時(shí)，在小鼠和雄性大鼠中均未
顯示出致癌性，但該劑量可引起雌性大鼠良性子宮間質(zhì)息肉的發(fā)生率升高。
[藥代動(dòng)力學(xué)] 據(jù)國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道：
吸收及生物利用度
二甲雙胍格列吡嗪片
健康志愿者口服單劑二甲雙胍格列吡嗪片500mg/5mg的生物利用度與
同時(shí)服用鹽酸二甲雙胍片500mg和格列吡嗪片5mg相同。一次給予健康志
愿者二甲雙胍格列吡嗪片500mg/5mg與20%葡萄糖溶液，或20%葡萄糖
溶液和食物同服，則食物對(duì)本品中格列吡嗪的峰值濃度（Cmax）影響較
小，對(duì)其藥-時(shí)曲線下面積（AUC）無(wú)影響；當(dāng)給予相同規(guī)格的本品時(shí)，
進(jìn)食與空腹給予20%葡萄糖溶液相比格列吡嗪組分的達(dá)峰時(shí)間（Tmax）
延遲1小時(shí)。食物可使本品中鹽酸二甲雙胍組分的Cmax下降14%，而對(duì)
AUC無(wú)影響；進(jìn)食使Tmax延遲1小時(shí)。
格列吡嗪
胃腸道吸收迅速、完全。口服單劑格列吡嗪血藥濃度在1~3小時(shí)達(dá)到峰
值。重復(fù)給藥時(shí)格列吡嗪在血漿中不會(huì)蓄積。正常志愿者總體口服吸收及
分布不受進(jìn)食影響，但吸收時(shí)間延遲40分鐘。
鹽酸二甲雙胍
空腹條件下口服500mg二甲雙胍片絕對(duì)生物利用度約為50%～60%。在口
服單劑500mg和1500mg，以及850mg-2550mg研究中，不隨劑量增加成
比例增長(zhǎng)，其原因是吸收減少而不是清除發(fā)生變化。進(jìn)食可降低鹽酸二甲
雙胍吸收程度且吸收時(shí)間稍有延遲；進(jìn)食條件下給予單劑量850mg鹽酸二
甲雙胍，與空腹服用相同規(guī)格的制劑相比，血藥峰濃度下降40%，AUC下
降25%，并且達(dá)峰時(shí)間延后35分鐘，這些降低的臨床相關(guān)性尚不清楚。
分布：
格列吡嗪
健康志愿者口服或注射格列吡嗪1小時(shí)后，兩種給藥途徑的血清蛋白結(jié)
合率均為98%-99%。靜脈注射格列吡嗪后的表觀分布容積是11升，顯示
本品主要分布在細(xì)胞外液中。在小鼠試驗(yàn)中，通過(guò)放射自顯影未檢測(cè)到雌
雄動(dòng)物腦或脊髓中有格列吡嗪或其代謝物，妊娠鼠的胚胎中也未檢出。在
另一項(xiàng)研究中，大鼠服用放射標(biāo)記的格列吡嗪后，在大鼠胚胎中檢測(cè)到極
少量的放射活性。
鹽酸二甲雙胍
口服單劑量鹽酸二甲雙胍850mg，表觀分布容積（V/F）平均值約為654
±358L。二甲雙胍?guī)缀醪慌c血漿蛋白結(jié)合。二甲雙胍逐步進(jìn)入紅細(xì)胞，這
種分布與時(shí)間有關(guān)，按照常用臨床劑量和給藥方案口服本品，24-48小時(shí)
內(nèi)可達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度，其濃度值一般小于1μg/ml。在臨床對(duì)照試驗(yàn)中，
二甲雙胍在最大給藥劑量下，其最大血漿濃度也不超過(guò)5μg/ml。
代謝與清除：
格列吡嗪
格列吡嗪代謝廣泛而且主要在肝臟代謝。主要的代謝物為無(wú)活性的羥基
化物質(zhì)和極性結(jié)合物，主要經(jīng)尿液排出體外。在尿液中發(fā)現(xiàn)不足10%的格
列吡嗪原形藥。在健康志愿者中，無(wú)論是口服還是靜脈給藥，其清除半衰
期為2-4小時(shí)；而且兩種給藥途徑的代謝和清除方式是相似的，說(shuō)明格列
吡嗪的首過(guò)代謝不明顯。
鹽酸二甲雙胍
健康志愿者注射單劑量鹽酸二甲雙胍是以原形藥隨尿液排出，不經(jīng)肝臟
代謝，也不經(jīng)膽汁排泄；腎臟清除率是肌酐清除率的3.5倍，說(shuō)明腎小管
分泌是鹽酸二甲雙胍的主要清除途徑。口服二甲雙胍，大約90%被吸收的
藥物在24小時(shí)內(nèi)經(jīng)腎清除，血漿清除半衰期約為6.2小時(shí)。血液中的清除
半衰期約為17.6小時(shí)，表明本品亦分布于紅細(xì)胞質(zhì)中。
特殊人群
2型糖尿病患者
腎功能正常的2型糖尿病患者，給予單劑量或多劑量的二甲雙胍，藥代
動(dòng)力學(xué)與正常人群沒(méi)有差異。在常規(guī)臨床劑量下二甲雙胍在兩種人群中均
沒(méi)有蓄積。
肝功能不全
在肝功能損害患者中，格列吡嗪的代謝和排泄速度可能會(huì)減慢（見(jiàn)【注
意事項(xiàng)】），沒(méi)有在肝功能不全患者中進(jìn)行二甲雙胍的藥代動(dòng)力學(xué)研究。
腎功能不全
在腎功能損害患者中，格列吡嗪的代謝和排泄速度可能會(huì)減慢（見(jiàn)【注
意事項(xiàng)】）。
在腎功能低下患者中（根據(jù)肌酐清除率），二甲雙胍在血漿及血液中的
半衰期會(huì)延長(zhǎng)，腎臟清除率隨肌酐清除率的下降同比例降低（見(jiàn)表5，也
見(jiàn)【注意事項(xiàng)】：警告）。
老年患者
尚沒(méi)有格列吡嗪在老年患者中藥代動(dòng)力學(xué)的有關(guān)資料。
在健康老年受試者中進(jìn)行的二甲雙胍對(duì)照藥代動(dòng)力學(xué)研究的有限數(shù)據(jù)顯
示，與年輕健康試驗(yàn)者相比總血漿清除率降低，半衰期延長(zhǎng)，Cmax增大。
這些數(shù)據(jù)表明老年人群二甲雙胍藥代動(dòng)力學(xué)變化主要因腎功能變化引起
（見(jiàn)表5）。在年齡≥80歲的患者中，只有在肌酐檢測(cè)顯示腎功能沒(méi)有下
降時(shí)才能使用二甲雙胍進(jìn)行治療。

a：除多劑量研究中的前面18次給藥外，均在空腹?fàn)顟B(tài)下使用
b：血漿峰濃度
c：達(dá)峰時(shí)間
d：SD=單劑量給藥
e：5項(xiàng)研究的合并結(jié)果(平均值)，平均年齡32歲(年齡范圍23～59歲)
f：空腹給藥19次后動(dòng)力學(xué)研究
g：老年患者，平均年齡71歲（范圍65～81歲）
h：CLcr=按體表面積1.73m2校正的肌酐清除率
兒童
尚沒(méi)有關(guān)于格列吡嗪或鹽酸二甲雙胍在兒童中使用的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)。
性別
尚沒(méi)有有關(guān)性別對(duì)格列吡嗪藥代動(dòng)力學(xué)影響的資料。
根據(jù)不同性別（男性19例，女性16例）的使用情況分析，二甲雙胍在
糖尿病或非糖尿病試驗(yàn)人群中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)沒(méi)有差異。同樣，在2型
糖尿病患者中進(jìn)行的對(duì)照臨床研究中，顯示二甲雙胍在男性和女性中的
降糖效果是相似的。
種族
尚沒(méi)有有關(guān)不同種族格列吡嗪藥代動(dòng)力學(xué)差異的資料。
沒(méi)有進(jìn)行二甲雙胍在不同種族中使用的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的研究。在臨
床對(duì)照研究中，二甲雙胍在白人（n=249），黑人（n=51）以及西班牙
人（n=24）中的降糖效果是相似的。
[貯      藏]
密封，在25℃以下干燥處保存。
[包      裝]
    鋁箔和PVC硬片包裝， 12片/板，①2板/盒，②3板/盒，③4板盒。
[有效期]
    18個(gè)月。
[執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)]
   國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)，YBH13872008。
[批準(zhǔn)文號(hào)]
     國(guó)藥準(zhǔn)字H20173103。
[生產(chǎn)企業(yè)]
企業(yè)名稱：江蘇正大豐海制藥有限公司
    生產(chǎn)地址：江蘇省鹽城市大豐區(qū)健康東路103號(hào)
    郵政編碼：224100
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    傳真號(hào)碼：0515-83526010
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